Велики депресивни поремећај (МДД) остаје важан фокус истраживања неуронауке, посебно за пацијенте који слабо реагују на традиционалне антидепресиве. Док истраживачи истражују алтернативе конвенционалним приступима заснованим на моноаминима{1}}, АМПА рецептори и глутаматергична сигнализација добијају све већу пажњу због своје улоге у неуронској комуникацији и синаптичкој пластичности. ТАК-653, такође познат као НБИ-1065845, је истраживачки алостерични модулатор позитивног на АМПА рецептор који се проучава због његових потенцијалних ефеката на глутаматергично сигнализирање, БДНФ и неуропластичност. Ове особине су учиниле ТАК-653 занимљивим у тренутним истраживањима депресије и централног нервног система.
Шта је ТАК-653
ТАК-653 прах, такође познат као НБИ-1065845, је испитивано једињење малих молекула развијено као позитивни алостерични модулатор (ПАМ) АМПА рецептора (АМПАР). За разлику од једињења која директно активирају АМПА рецепторе, једињење има за циљ да побољша одговор АМПА рецептора на природно ослобођен глутамат, чиме се појачава ексцитаторна синаптичка трансмисија уз одржавање релативно ограничене активности директног агониста рецептора. Овај механизам чини једињење важним алатом за проучавање глутаматергичне сигнализације и њеног односа са неуронском комуникацијом и синаптичком функцијом. Тренутно се истраживања о ТАК-653 углавном фокусирају на велики депресивни поремећај (МДД), укључујући депресију отпорну на лечење или депресију која слабо реагује. Истраживачи су заинтересовани да ли модулација глутаматергијског система може да пружи нова правца истраживања за традиционалне терапије које првенствено циљају моноаминске неуротрансмитере. Фармакокинетичке студије код људи показују да има релативно дуго терминално полувреме елиминације, обично око 33-48 сати, и мерљиву изложеност у централном нервном систему. Овај фармакокинетички профил пружа истраживачима више информација за процену његове активности и изложености након примене.
Који су механизми деловања ТАК-653
ТАК-653 (НБИ-1065845) првенствено испољава своје ефекте побољшањем глутаматергичне сигнализације посредоване АМПА рецептором. Његов основни механизам може се сажети на следећи начин:
АМПА рецептор позитивна алостерична регулација: То је АМПА рецептор позитиван алостерични модулатор (ПАМ). Не делује директно као моћан агонист за активирање рецептора; него појачава сигнализацију у присуству већ активираног глутамата/АМПА, тако да има нижу директну агонистичку активност.
Побољшани синаптички ексцитаторни пренос: једињење може да појача струје посредоване АМПА рецептором- и прилив Ца²⁺, чиме се побољшава ексцитаторни синаптички пренос између неурона и потенцијално промовише активност неуронске мреже и синаптичку пластичност.
Активација Акт/ЕРК-мТОР пута: Студије неурона на животињама су откриле да може повећати фосфорилацију Акт, ЕРК, мТОР и п70С6К, што сугерише да може утицати на ћелијску сигнализацију везану за синтезу протеина и неуралну пластичност.
Промовисање производње БДНФ-а: Након побољшане сигнализације АМПА рецептора, једињење је промовисало производњу неуротрофног фактора-из мозга (БДНФ) у студијама ћелија и животиња; БДНФ је блиско повезан са преживљавањем неурона, формирањем синапси и неуропластичности.
Потенцијални антидепресивни и когнитивни ефекти: Претходно поменути механизам „АМПАР побољшање → Акт/ЕРК-мТОР → БДНФ → неуропластичност“ сматра се важном основом за антидепресивне-и когнитивне- ефекте једињења. Међутим, овај механизам механизама је тренутно подржан углавном претклиничким студијама и раним клиничким фармаколошким студијама и не може се изједначити са доказаним терапијским ефектима.
ТАК-653 → Побољшана сигнализација АМПА рецептора → ↑ Синаптичка трансмисија/Ца²⁺ сигнализација → Активација Акт/ЕРК-мТОР → ↑ БДНФ → Промоција неуропластичности, што је такође главни разлог зашто је привукао пажњу у студијама депресије и когнитивних функција.
За шта истраживачи проучавају ТАК-653
ТАК-653 (НБИ-1065845) се тренутно развија првенствено као истраживачки алостерични модулатор АМПА рецептора, са потенцијалним применама фокусираним на неуропсихијатријске поремећаје.
Истраживање депресије: Примарни фокус истраживања тренутно је на великом депресивном поремећају (МДД). Истражује се у клиничким испитивањима као потенцијални антидепресивни третман, укључујући и као помоћну терапију постојећим третманима.
Лечење депресије са неадекватним одговором: Због његовог деловања на глутаматергични систем, који се разликује од механизма деловања традиционалних моноаминских антидепресива, истраживаче занима да ли може да обезбеди нове путеве лечења за неке пацијенте са ограниченим одговором на постојеће терапије.
Истраживање неуралне пластичности: Побољшана сигнализација АМПА рецептора може да подстакне ексцитабилност неурона, БДНФ{0}}повезану сигнализацију и синаптичку пластичност; стога, истраживачи такође користе једињење за проучавање односа између ових процеса и регулације расположења.
Истраживање когнитивног и централног нервног система: Ране фармаколошке студије код људи су приметиле ефекте на ексцитабилност кортекса и неке индикаторе неурокогнитивних тестова. Међутим, ови резултати се не могу изједначити са доказаним ефектима когнитивног побољшања. Стога, главна истраживачка вредност овог једињења лежи у истраживању терапијског приступа „појачавања АМПА сигнализације → промене неуралне пластичности → потенцијалног побољшања симптома депресије“. Тренутно, остаје кандидат једињење у фази клиничког истраживања и не може се сматрати одобреним антидепресивом или когнитивним појачивачем. Даља терапијска истраживања су у току.
Шта је полуживот -ТАК-653
Пријављено је да је терминални полувреме-ТАК-653 (НБИ-1065845) код здравих добровољаца приближно 33,1–47,8 сати. Овај дуги полуживот значи да може остати у телу неколико дана након примене. У студији фазе И, поновљено дозирање је довело до приближно 3- 4- пута повећања акумулације лека, у складу са његовим полуживотом од 33–48 сати.
Кључне фармакокинетичке тачке:
Полувреме{0}}терминалног периода: приближно 33–48 сати
Време до вршне концентрације: Приближно 1-5 сати након оралне примене
Пенетрација у мозак: Концентрације цереброспиналне течности указују на релативно брзу пенетрацију у централни нервни систем
Акумулација: Приближно 3-4 пута већа од акумулације након поновљеног дозирања
За истраживачке институције које траже ТАК-653 за лабораторијске и аналитичке студије, Кси'ан Сонву Биотецхнологи Цо., Лтд. пружа информације о изворима и производима једињења за истраживање.
Емаил:sales@sonwu.com